סוכרת

מנגנון הפעולה של vildagliptin

סקירה זו מסבירה את מנגנון הפעולה של vildagliptin, הפועל באמצעות עיכוב הפירוק של incretins והגברת רגישות תאי הלבלב לגלוקוז

30.01.2011, 17:12

GIP) glucose dependant insulinotropic polypeptide) ו-GLP-1) glucagon like peptide-1) הם האינקרטינים החשובים ביותר מבחינה פיזיולוגית בבני אדם. לאחר שהתגלה כי GLP-1  מעלה את הרגישות של תאי B לגלוקוז, הפך האינקריטין למרכיב מטרה עבור תעשיית התרופות, אולם שני הפפטידים הללו מפורקים במהירות בפלסמה (זמן מחצית חיים של כמה דקות), ולכן השימוש הטיפולי בהם מוגבל.

שני האינקרטינים מפורקים על-ידי האנזים (DPP-4)יdipeptidyl peptidase-4, ולכן עיכובו של אנזים זה יעלה את רמתם. Vildagliptin הוא מעכב של האנזים, אשר פועל באמצעות יצירת קשר קוולנטי (אשר מחזיק מעמד במשך כשעה) עם האתר הפעיל של האנזים, ומסוגל ליצור עיכוב מלא שלו, כל עוד רמתו בדם נשמרת בתחום הפעיל. החוקרים מכנים את מנגנון הפעולה הזה substrate blocker.

פעולתו של vildagliptin שונה מזו של מעכבים תחרותיים של האנזים (כגון sitagliptin), כיוון שפעולתם של מעכבים תחרותיים היא תלוית מינון. הבדל נוסף בין שתי התרופות הוא פינוי כלייתי של sitagliptin ללא שינוי כימי, כך שמשך מחצית החיים שלו הוא 12 שעות, בעוד ש-vildagliptin עובר פירוק ליצירת מטבוליטים בלתי פעילים, ולכן משך מחצית החיים שלו הוא שעתיים.

Vildagliptin מעלה את רמתם של GIP ו-GLP-1 לאחר ארוחה אצל חולי סוכרת (מסוג 1 ומסוג 2), אצל הלוקים בסבילות מופחתת לגלוקוז (IGT) ואצל בעלי רמת גלוקוז גבוהה בצום (IFG). רמת GLP-1 גבוהה נשמרת גם בין הארוחות בעת טיפול ב-vildagliptin בשל העיכוב המוחלט של האנזים DPP-4.

הפרשת האינסולין בתגובה למתן גלוקוז דרך הווריד או דרך הפה השתפרה בעת טיפול ב-vildagliptin. לאחר 12 שבועות של טיפול עלתה הפרשת האינסולין ב-30%, ונשארה ברמה זו במשך שנה.

האינקרטינים משפיעים גם על הפרשת הגלוקגון – GLP-1 מעכב אותה, ואילו GIP מגביר אותה. נמצא כי vildagliptin מעכב את הפרשת הגלוקגון לאחר מתן גלוקוז דרך הפה לחולי סוכרת מסוג 2, וכן במקרים של IGT או IFG. לעומת זאת לא נמצאה השפעה על הפרשת הגלוקגון אצל מטופלים נורמוגליקמיים. ההשפעה על הפרשת הגלוקגון אינה מתווכת באמצעות השפעה על הפרשת אינסולין, שכן היא קיימת גם אצל חולי סוכרת מסוג 1.

נוסף לכך, vildagliptin מגביר את תגובתם של תאי האלפא בלבלב להיפוגליקמיה, ומוביל להגברה של הפרשת הגלוקגון במצב זה. נמצא כי עם הוספת טיפול ב-vildagliptin לטיפול באינסולין, אירועי ההיפוגליקמיה היו נדירים יותר וחמורים פחות (לעומת הוספת פלסבו).

ל-vildagliptin יש השפעה גם מחוץ ללבלב – הוא מגביר את קצב פירוק השומן ומאט את ספיגתו מהמעי.

מקור:

Ahren et al.;Mechanisms of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans,Diabetes Obes Metab. 2011 Sep;13(9):775-83

נושאים קשורים:  סוכרת,  vildagliptin,  מחקרים
תגובות